H63D-Syndrom

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Beim H63D-Syndrom handelt es sich um eine äußerst seltene genetische Erkrankung (engl. orphan disease), die in der Konsequenz einer homozygoten Mutation der HFE-Genes H63D als Phänotyp zutage treten kann. Eine homozygote H63D-Mutation kann zu vielen verschiedenen Krankheitsbildern führen, jedoch ist das H63D-Syndrom eine besondere Variante aus dem Bereich der Eisenstoffwechselstörungen, die praktisch nur beim Vorliegen dieser Mutation auftritt.

Biologische und diagnostische Merkmale[Bearbeiten]

Diagnostisch obligat ist eine zu hohe Transferrinsättigung, welche durch einen mäßigen Mangel an Transferrin (Hypotransferrinämie) zustande kommt. Von Bedeutung ist dabei die Unterscheidung von der Atransferrinämie, bei der praktisch gar kein Transferrin produziert wird, wodurch diese Patienten nicht überlebensfähig geboren werden. Bei der primären Hypotransferrinämie wird freies Eisen der NTBI-Klasse (Labiler Eisenpool) in das Parenchym und das Gehirn aufgenommen, wo es in dieser Form physiologisch nicht vorzukommen hat, da es eine stark zellschädigende Oxidationskaskade auslöst. Darüber hinaus beobachtet man beim H63D-Syndrom auch eine unspezifische Aktivierung des inerten Immunsystems, was ebenfalls zu klinisch relevanten, pathologischen Prozessen führen kann.[1][2][3][4][5][6][7][8]

Symptome beim H63D-Syndrom[Bearbeiten]

Es handelt sich um eine „systemische Erkrankung“. Dies bedeutet, dass viele Organsysteme und Stoffwechselprozesse betroffen sind. Weil es de facto eine Speicherkrankheit ist, sieht man einen langsam-fortschreitenden (progredienten) Verlauf, chronisch und bis dato (2020) nicht heilbar. Gewiss treten erste Symptome schon in Kindheit und Jugend auf, doch sind diese meist derart unspezifisch, dass die behandelnden Ärzte vor einem Rätsel stehen. Daher sind jene Organe mit dem höchsten Risiko einer NTBI-Anreicherung (Gehirn, Herz, Leber, Hoden, Haut) zum Zeitpunkt der Diagnose bereits irreversibel degeneriert.

Hirn- und ZNS-Schäden[Bearbeiten]

Ganz besonders vom H63D-Syndrom betroffen sind das Gehirn und das Zentrale Nervensystem (ZNS). Die Degeneration des Gehirns durch NTBI-Eisen erfolgt durch oxidative Prozesse, vor allem in der Substantia Nigra sowie in den Stammganglien. Im transcraniellen Ultraschall sowie in einer spezifischen Form der Szintigrafie (Methode hier veraltet) kann man Vernarbung von Hirngewebe sichtbar machen, wo eine stark gestörte Neurotransmitter-Aktivität abläuft. In den genannten Hirnstrukturen entwickeln sich stetig oxidative Kaskaden, die Aktivität von Freien Radikalen wird durch das NTBI befeuert. Störungen des Dopamin- und Glutamat-Haushaltes im Gehirn sowie abnorme Ansammlungen von Tau-Proteinen und Alpha-Synuclein, die zu Demenz, zum Morbus Parkinson-Krankheit oder zu ähnlichen Erkrankungen führen, finden sich meist ab etwa der vierten Lebensdekade.[9][10][11][12][13][14][15]

NTBI im Herz[Bearbeiten]

Überleitungsstörungen (Schenkel- und andere Blöcke), Kardiomyopathien, Herzrhythmusstörungen und Anomalien der Funktion der Kalziumkanäle stehen bei der Herzschädigung durch das H63D-Syndrom im Vordergrund.[16][17]

NTBI und Leber[Bearbeiten]

Ähnlich der Hämochromatose findet sich auch beim H63D-Syndrom stets eine Leberbeteiligung. Eine Steatose (Fettleber) wie auch anderweitig nicht klassifizierbare Leberfunktionsstörungen sind ebenso charakteristisch für das H63D-Syndrom.[3][18][19]

NTBI in der Haut und an anderen Organen[Bearbeiten]

NTBI-Eisen weist eine Besonderheit auf, die Pathologen in die Irre führen kann: es lässt sich in Biopsaten nicht blau färben oder anderweitig darstellen. Man sieht es schlicht nicht. Aufgrund des extrem geringen Durchmessers der NTBI-Teilchen, ließe sich allenfalls über einen direkten Nachweis durch maximal auflösende Mikroskope spekulieren. Studien zu dieser Frage fehlen. Jedoch ist das H63D-Syndrom im fortgeschrittenen Stadium für das bloße Auge des Arztes manchmal sichtbar. Augenärzte sehen bisweilen Ablagerungen in der Cornea sowie der Bindehaut. Hautveränderungen mit Blasenbildung, die an einen Impetigo erinnern, sowie auch Juckreiz sind mögliche Symptome des H63D-Syndroms. Beim Mann lassen sich in der Sonografie oft leicht verkleinerte Hoden erkennen, wobei man mit neueren hochauflösenden Geräten den Grund dafür inzwischen darstellen kann. In der Regel handelt es sich um degenerative Prozesse in den Samengängen. Liegt bereits eine deutliche Schädigung der Substantia Nigra im Gehirn vor, sieht man bei H63D-Patienten jene Symptome, die man als nicht-motorische Anzeichen beim Morbus Parkinson kennt. Zu nennen sind der teilweise bis komplette Verlust des Geruchssinns, eine Verlangsamung der Peristaltik (Verdauung), Kataplexie mit Narkolepsie, Demenz usw. Denkstörungen aller Art sind ebenso möglich wie eine meist leichte bis mittelgradige Schwerhörigkeit und Augenerkrankungen verschiedenster Art. Auch hier spielen Oxidationskaskaden durch NTBI die auslösende Rolle.

Fehlsteuerungen des Immunsystems[Bearbeiten]

Noch völlig unklar weshalb, aber klinisch bekannt ist ein überschießend arbeitendes inertes Immunsystem bei vielen H63D-Syndrom-Fällen. Die Symptome sind mannigfaltig, treten bisweilen foudroyant (rasend schnell bzw. hochakut) auf und besitzen, je nach Ausprägung, aufgrund ihrer hohen Dynamik und Wandelbarkeit eine gewisse Gefährlichkeit. Nach einer gewissen Zeit findet eine Normalisierung dieser oft auch den Arzt irritierenden Symptome statt.

Diagnostik und Behandlung[Bearbeiten]

Patienten mit einer homozygoten HFE H63D-Mutation sind beim jetzigen Stand der Forschung (2020) auf syndromische Symptome zu untersuchen. Ein besonderes Augenmerk wird auf das Gehirn, das Nervensystem, das Herz, die Leber und – in geringerem Maße – die Nierenfunktion, Hautkrankheiten, die Blutbildung und andere anfällige Organsysteme gelegt. Fast beweisend ist ein konstant zu niedriger Transferrinwert bei viel zu hoher Sättigung und niedrigem Ferritin im Rahmen einer bewiesenen homozygoten HFE-Gen-H63D-Mutation.[20] Eine kurative (heilende) Behandlung gibt es derzeit (2020) noch nicht. Geschädigte Organe würden sich ohnedem nicht wiederherstellen lassen. Weil NTBI nicht fest an Proteine gebunden ist und H63D-Syndrom-Patienten oft einen niedrigen Ferritin-Spiegel haben, fällt der Aderlass etc. als Therapie aus. Die Patienten müssen somit symptomatisch behandelt werden. Eine diätische Regulation der Eisenzufuhr kann im Falle einer früh erkannten homozygoten H63D Mutation unter Aufsicht eines Arztes versucht werden. Selbstversuche sind gefährlich, da im selben Körper ein Ferritin-Mangel und ein NTBI-Überschuss zeitgleich vorliegen kann.[21][22][23]

Medizinische Prognose[Bearbeiten]

Die Aussicht auf ein schadens- und symptomfreies Lebens ist nur dann gegeben, wenn das Syndrom in der ersten Lebensdekade erkannt wird. Dies ist mittels einer Kontrolle des gesamten Eisenstoffwechsels und eines Gentests möglich. Sobald sich NTBI-Eisen in den Körperzellen angehäuft hat und Organschäden vorliegen, ist die Heilungsprognose äußerst kritisch zu werten.

Externe Informationen[Bearbeiten]

  • HFE: The other mutation
  • Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, 729S–739S.
  • P. Adams, P. Brissot, L. W. Powell: EASL International Consensus Conference on Haemochromatosis. Journal of Hepatology 2000;33:485–504.
  • K. Bridle, T. K. Cheung, T. Murphy, M. Walters, G. Anderson, D. G. Crawford, L. M. Fletcher: Hepcidin is down-regulated in alcoholic liver injury: implications for the pathogenesis of alcoholic liver disease. Alcohol Clin Exp Res 2006;30:106–112.
  • Hirnschäden durch eine homozygote H63D-Mutation

Einzelnachweise[Bearbeiten]

  1. Castiella, Urreta, Zapata et al.: H63/H63D genotype and the H63D allele are associated in patients with hyperferritinemia to the development of metabolic syndrome. Eur J Intern Med. 2019 Nov 30. doi:10.1016/j.ejim.2019.11.021.
  2. Ellervik C, Tybjaerg-Hansen A, Appleyard M, Sillesen H, Boysen G, Nordestgaard BG. Hereditary hemochromatosis genotypes and risk of ischemic stroke. Neurology. 2007;68:1025–1031.
  3. 3,0 3,1 Raszeja-Wyszomirska J, Kurzawski G, Zawada I, Suchy J, Lubinski J, Milkiewicz P.: HFE gene mutations in patients with alcoholic liver disease. A prospective study from northwestern Poland. Pol Arch Med Wewn. 2010, 120(4):127–131; PMID 20424537.
  4. Valenti L, Fracanzani AL, Bugianesi E, Dongiovanni P, Galmozzi E, Vanni E, Canavesi E, Lattuada E, Roviaro G, Marches G, Fargion S.: HFE genotype, parenchymal iron accumulation, and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):905–912.
  5. Fujii H, Takagaki N, Yoh T, Morita A, Ohkawara T, Yamaguchi K, Minami M, Sawa Y, Okanoue T, Ohkawara Y, Itoh Y: Non-prescription supplement-induced hepatitis with hyperferritinemia and mutation (H63D) in the HFE gene. Hepatol Res. 2008 Mar;38(3):319–323.
  6. Mitchell RM, Lee SY, Simmons Z, Connor JR: HFE polymorphisms affect cellular glutamate regulation. Neurobiol Aging. 2009.
  7. Iron Disorders Institute nanograms: H63D - The Other Mutation, April 2010.
  8. Yiting Liu, Sang Y. Lee, James R. Connor, et al.: Mutant HFE H63D Protein Is Associated with Prolonged Endoplasmic Reticulum Stress and Increased Neuronal Vulnerability. J Biol Chem. 2011 Apr 15; 286(15): 13161–13170. doi:10.1074/jbc.M110.170944.
  9. Bartzokis G, Lu PH, Tishler TA, Peters DG, Kosenko A, Barrall KA, Finn JP, Villablanca P, Laub G, Altshuler LL, Geschwind DH, Mintz J, Neely E, Connor JR: Prevalent iron metabolism gene variants associated with increased brain ferritin iron in healthy older men. J Alzheimers Dis. 2010 Apr;20(1):333–341.
  10. Hall EC, Lee SY, Simmons Z, Neely EB, Nandar W, Connor JR: Prolylpeptidyl isomerase, Pin 1 phosphorylation is compromised in association with the expression of the HFE polymorphic allele, H63D. Biochim Biophys Acta. 2010 Apr;1802(4):389–395.
  11. Wint Nandar, James R. Connor: HFE Gene Variants Affect Iron in the Brain. The Journal of Nutrition, Volume 141, Issue 4, April 2011, 729S–739S, doi:10.3945/jn.110.130351.
  12. Guerreiro RJ, Bras JM, Santana I, Januario C, Santiago B, 120. Morgadinho AS, Ribeiro MH, Hardy J, Singleton A, et al.: Association of HFE common mutations with Parkinson’s disease, Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment in a Portuguese cohort. BMC Neurol. 2006;6:24.
  13. Dekker MC, Giesbergen PC, Njajou OT, van Swieten JC, Hofman A, 127. Breteler MM, van Duijn CM. Mutations in the hemochromatosis gene (HFE), Parkinson’s disease and parkinsonism. Neurosci Lett. 2003;348:117–119.
  14. Borie C, Gasparini F, Verpillat P, Bonnet AM, Agid Y, Hetet G, Brice A, Durr A, Grandchamp B.: Association study between iron-related genes polymorphisms and Parkinson’s disease. J Neurol. 2002; 249: 801–804.
  15. Akbas N, Hochstrasser H, Deplazes J, Tomiuk J, Bauer P, Walter U, Behnke S, Riess O, Berg D.: Screening for mutations of the HFE gene in Parkinson’s disease patients with hyperechogenicity of the substantia nigra. Neurosci Lett. 2006;407:16–19.
  16. P. C. Adams, J. S. Pankow, J. C. Barton, R. T. Acton, C. Leiendecker-Foster, G. D. McLaren, M. Speechley, J. H. Eckfeldt: The hemochromatosis and iron overload screening study. Circ Cardiovasc Genet. 2009 Feb;2(1):34–37.
  17. M. Franchini: Hereditary iron overload. Update on pathophysiology, diagnosis and treatment. American Journal of Hematology. 2006.
  18. Jin F, Qu LS, Shen XZ: Association between C282Y and H63D mutations of the HFE gene with hepatocellular carcinoma in European populations: a meta-analysis. J Exp Clin Cancer Res. 2010 Mar 2;29:18.
  19. Machado MV, Ravasco P, Martins A, Almeida MR, Camilo ME, Cortez-Pinto H: Iron homeostasis and H63D mutations in alcoholics with and without liver disease. World J Gastroenterol. 2009 Jan 7;15(1):106–111.
  20. Steven M. LeVine, James R. Connor, Hyman M. Schipper: Redoxactive Metals in Neurological Disorders. New York Academy of Sciences, 2004.
  21. James F. Collins: Molecular, Genetic, Nutritional Aspects of Major and Trace Minerals. Academic Press, London 2017.
  22. Sareen S. Gropper, Jack L. Smith, Timothy P. Carr: Advanced Nutrition and Human Metabolism. Cengage Learning, 7th edition, Boston 2016.
  23. L. C. Pilling, J. Tamosauskaite, G. Jones et al.: Common conditions associated with hereditary haemochromatosis genetic variants: cohort study in UK Biobank. British Medical Journal|BMJ. 2019 Jan 16;364:k5222.
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